Ndm-1 gen u superbugovima: simptomi i liječenje

Što je NDM-1?

• NDM-1 je skraćeni način pisanja New Delhi metalo-beta-laktamaze, što je naziv koji je dat enzimu otkrivenom 2009. godine, a koji može proizvesti nekoliko rodova bakterija koje čine bakterije otporne na mnoge antibiotike zajedničke koristiti diljem svijeta.
• Ovaj enzim pripada skupini enzima (beta-laktamaza) koji mogu razbiti kemijske veze beta-laktamskog prstena, koji čine važan dio mnogih antibiotika poput lijekova penicilinske skupine, cefalosporina i karbapenema.
• Većina enzima beta-laktamaze djelotvorna je na nekim ili na većini starijih antibiotika poput penicilina i cefalosporina. NDM-1 je učinkovit i na stare antibiotike i na novije karbapenemske antibiotike, poput imipenema, koji sadrže beta-laktamski prsten.
• Klebsiella su prve bakterije identificirane 2009. godine za proizvodnju NDM-1 kod pacijenta koji je putovao iz Indije u Englesku s infekcijom koja nije reagirala na mnoge antibiotike. Organizam je bio otporan na beta-laktame, a nakon što su proučavani mehanizmi otpornosti organizma i antibiotika, otkriveni su NDM-1 i njegov genetski izvor. Genetski izvor bio je plazmid nazvan " bla _NDM-1 ", a od tog otkrića otkriveno je da su i drugi bakterijski rodovi bla _NDM-1 integrirani u druge plazmide ili u bakterijski kromosom, omogućujući tako bakterijama da proizvode NDM-1,
• NDM-1, iako je učinkovit protiv gotovo svih antibiotika s beta-laktamskim prstenima, nije učinkovit u stvaranju otpornosti na antibiotike protiv drugih vrsta antibiotika, poput fluorokinolona (na primjer, ciprofloksacina i levofloksacina) ili aminoglikozida (na primjer, gentamicina i streptomicina).
• Nažalost, većina sojeva bakterija koji imaju NDM-1 također imaju ili plazmidnu ili kromosomsku rezistenciju na ove (i druge) antibiotike. Izraz "superbug" često se lagano koristi za opisivanje organizama otpornih na obično dva ili više antibiotika koji su obično učinkoviti. Budući da su bakterije koje sadrže NDM-1 često otporne na gotovo svaki antibiotik, bakterije s NDM-1 nazvane su superbug. Neki istražitelji smatraju da su ove bakterije najopasnije superbabe od svih koji su se dosad razvili.
• Iako je novootkriven 2009. godine i najvjerojatnije zbog genetskog prijenosa plazmida ili drugih kromosomskih segmenata, NDM-1 pronađen je u najmanje četiri različita roda gram-negativnih bakterija ( Klebsiella, Escherichia, Enterobacter i Acinetobacter ). Pored toga, otkrili su da su ljudi u Indiji, Pakistanu, Engleskoj, Kanadi, Švedskoj, Australiji, Japanu i SAD-u zaraženi bakterijskim sojevima koji proizvode NDM-1.
• Istraživači nagađaju da se izuzetno brzo širenje NDM-1 može dogoditi zbog pacijenata koji traže medicinsku njegu izvan svoje matične zemlje (na primjer, posjetitelji ili putnici iz Indije). Drugi pak sugeriraju da raširena i nekontrolirana uporaba antibiotika pogoduje preživljavanju bakterijskih sojeva koji sadrže NDM-1.
• Drugi mogući razlog brzog širenja je taj što Escherichia coli ( E. coli ), dio normalnih bakterija koje se nalaze u ljudskom crijevu, lako mijenjaju plazmidi. Zapravo, za prvi identificirani pacijent zaražen Klebsiella-om koji sadrži NDM-1 naknadno je utvrđeno da ima soj E. coli, izoliran iz izmeta, koji je sposoban stvarati NDM-1.

Što uzrokuje da se NDM-1 proizvodi u bakterijama?

Za sintezu enzima NDM-1 odgovoran je genetski kod ( bla _NDM-1 ) smješten na plazmidu ili integriran u bakterijski kromosom. Istraživači sugeriraju da su pritisci na okoliš, poput upotrebe ili prekomjerne upotrebe antibiotika, odabrani za bakterije koje bi mogle sintetizirati ovaj enzim da bi preživjele. Neki nagađaju da će, budući da postoji manja ograničenja upotrebe antibiotika u mnogim zemljama, vjerojatno biti proizveden soj rezistentan na antibiotike u tim zemljama; s NDM-1, neki istraživači sugeriraju da je Indija tamo gdje se taj genetski element prvi put razvio.

Slika 1 je shematski dijagram koji prikazuje različite metode koje bakterije koriste za prijenos genetskog materijala među različitim vrstama bakterija. Prva metoda, transformacija, događa se kada se stanična stijenka bakterije razgradi tijekom smrti bakterijske stanice i bakterijski genetski materijal (i kromosomski i plazmid) ispušta u okoliš. Ostale bakterije u blizini mogu apsorbirati genetski materijal i ugraditi apsorbirane gene u svoje plazmide ili kromosom.

Druga metoda, konjugacija, događa se kada dvije bakterije dijele vezu kroz svoje stanične stjenke koja omogućuje genetskom materijalu (plazmidi ili fragmenti gena) da pređe u drugu bakteriju koja može ugraditi plazmid ili fragmente gena u druge plazmide ili kromosom.

Zadnja metoda, transdukcija, je složenija. Prvi korak uključuje bakteriofag (vrstu virusa koji inficira bakterije) koji svoj genom veže i ubrizgava (Sl. 1, bijela linija) u bakteriju. Zatim genom bakteriofaga "preuzima" bakterijsku stanicu i sintetizira dijelove bakteriofaga koji se ponovno sastavljaju u nove bakteriofage. Međutim, tijekom ponovnog sastavljanja, ponekad se geni iz plazmida ili genskog materijala bakterijskog kromosoma pogrešno ubacuju u česticu bakteriofaga (Sl. 1, šesterokutna struktura, nazvana kapsidom) umjesto samo virusnih gena. Nakon ponovnog sastavljanja, bakteriofag razbija staničnu stijenku bakterija i novi bakteriofagi mogu ponovno inficirati druge bakterije. Ne umiru sve bakterije zaražene bakteriofagom; neki preživjeti. One bakterije koje su zaražene bakteriofagnim genetskim materijalom koji su sadržavali gene iz bakterijskih plazmida ili iz bakterijskog kromosoma tada mogu ugraditi plazmidne ili kromosomske gene u svoje plazmide ili kromosom.

Ove vrste genetskih transfera odgovorne su za sintezu višestrukih enzima poput NDM-1 koji omogućuju bakterijama da postanu otporna na mnoge antibiotike. Takvi geni otporni na antibiotike često su usko povezani, pa se tim postupcima mogu prenijeti čak i višestruko povezani geni.

Mehanizmi koji omogućuju dijeljenje gena koji kodiraju otpornost na lijekove između različitih bakterijskih sojeva i različitih bakterijskih rodova

Koji su simptomi i znakovi osobe zaražene bakterijama koje nose NDM-1?

Glavni znak ili simptom da je osoba zaražena bakterijama koje nose NDM-1 je neuspjeh antibiotskim tretmanima (oralno ili IV) radi poboljšanja pacijentovog stanja, posebno ako je pacijent zaražen gram-negativnim bakterijskim tipom i liječi se antibiotik koji sadrži beta-laktam strukturu prstena. Uz to, ako je osoba otišla u drugu zemlju (na primjer, Indiju) na izborne operacije ili je nedavno liječena antibioticima zbog infekcije, a vratila se u SAD ili neku drugu industrijsku zemlju s infekcijom, njegovatelji bi trebali sumnjati da bakterija stvaranje NDM-1 možda uzrokuje infekciju. Trenutno su to glavni tragovi koji ukazuju na infekciju s NDM-1.

Budući da NDM-1 može nositi nekoliko vrsta gram-negativnih bakterija, znakovi i simptomi bolesti malo pomažu ili nemaju nikakvu pomoć u razlikovanju ima li pacijent organizam koji eksprimira enzim sve dok antibiotski tretmani ne uspiju. Međutim, s obzirom da je poznato da gram-negativne bakterije uzrokuju mnoge bolesti (na primjer, gastrointestinalni problemi, infekcije mokraćnog sustava, upala pluća i neke infekcije rana), bolesnici s tim bolestima koji zahtijevaju liječenje antibioticima i ne oporavljaju se na odgovarajući način liječenjem, gram-negativne bakterije izolirane i ispitane na otpornost na antibiotike.

Kada potražiti medicinsku njegu za infekcije bakterijama koje nose NDM-1

Svaka osoba kojoj je dijagnosticirana infekcija uzrokovana NDM-1 i još uvijek ima simptome infekcije treba potražiti medicinsku njegu, čak i ako uzima antibiotike. Trenutno je većina ljudi kojima je dijagnosticirana bakterijska infekcija NDM-1 hospitalizirana, ali neki se otpuštaju i šalju kući, često s „domom“ u drugu zemlju. Ti bi ljudi trebali odmah potražiti medicinsku skrb kako bi se spriječilo daljnje širenje infekcije. Pored toga, svaka osoba koja razvije infekciju gram-negativnim bakterijama koja je bila u bliskom kontaktu s osobom za koju se zna da ima bakteriju NDM-1, kao infekciju ili kao nosilac, trebala bi potražiti medicinsku njegu i obavijestiti njegovatelja o svom potencijalu povezanost s NDM-1 bakterijama.

Kako se identificiraju bakterije koje proizvode NDM-1?

Iako je uobičajena praksa testirati sve bakterije izolirane od inficiranog pacijenta, neke bolnice možda neće testirati otpornost na karbapenem jer je otpornost na njega u sadašnjoj industriji razvijenih zemalja relativno rijetka. Iako se ova situacija može brzo promijeniti, ako gram-negativni izolati pokazuju otpornost na peniciline, vjerojatno ih treba ispitati na rezistenciju na karbapenem. Ako se zna da pacijent putuje u područja u kojima se NDM-1 često nalazi (Indija, Pakistan), izolirane gram-negativne bakterije treba odmah ispitati na otpornost na karbapenem. Ovaj test, međutim, ne određuje da zaražene bakterije posjeduju NDM-1, jer postoji nekoliko drugih enzima (na primjer, Klebsiella pneumoniae karbapenemaza koji se nazivaju i KPC) koji mogu uzrokovati otpornost na karbapeneme, ali oni nisu tako učinkoviti kao NDM- 1. Ako se od pacijenta oporavi soj bakterija rezistentnih na karbapenem, bakterije se trebaju poslati državnom javnozdravstvenom laboratoriju ili američkim centrima za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC) na specifična ispitivanja NDM-1, jer se testiranje na NDM- 1 nije rutinski dostupan. Pacijentima koji imaju bakterije izolirane sa svog infektivnog mjesta koje imaju otkriti NDM-1 od strane države ili CDC ustanove tada se konačno dijagnosticira kao infekcija uzrokovana bakterijama koje proizvode NDM-1.

Kako se liječenje infekcije uzrokuje bakterijama koje čine NDM-1?

Najbolji tretman za infekciju uzrokovanu bakterijama koje čine NDM-1 je utvrđivanje na koji je antibiotik osjetljiv (nije rezistentan) soj NDM-1 te te antibiotike i za njihovo liječenje. Jedan antibiotik, kolistin, koji se rijetko koristi zbog toksičnosti, često je jedini antibiotik na koji su osjetljive bakterije koje proizvode NDM-1. Međutim, neke bakterije koje proizvode NDM-1 pokazale su osjetljivost na tigeciklin (Tygacil), a neke na aztreonam (Azactam). Međutim, ti se antibiotici ne smiju koristiti bez da se prethodno utvrdi obrazac otpornosti / osjetljivosti za pojedine bakterijske sojeve koji inficiraju. Obrasci otpornosti / osjetljivosti na bakterije redovito se rade u laboratorijima koji rastu izolirane bakterijske sojeve u prisutnosti diskova impregniranih antibioticima. Otporne bakterije rastu do ruba diska, dok bakterije osjetljive na inhibiranje ili ubijanje antibiotikom ostavljaju jasan prostor bez rasta koji se proteže dalje od ruba diska. Što je veći prozirni prostor, više je osjetljiv na bakterijski soj na antibiotik (vidi primjer, slika 2). Većina bakterija koje proizvode NDM-1 nemaju jasan prostor. Jedan problem ovog testa je da traju oko dva dana za dobivanje rezultata.

Kirby-Bauerov test za disk rezistentnost na antibiotike / osjetljivost. IZVOR: CDC / Gilda L. Jones

Istraživači GlaxoSmithKline identificirali su novi antibiotički spoj koji može inhibirati bakterijsku funkciju topoizomeraze u bakterijama koje sadrže NDM-1. Posljedično, bakterijska replikacija (rast) se inhibira ili zaustavlja. Nažalost, spoj nije prošao nijedno kliničko ispitivanje te nije vjerojatno da će biti komercijalno dostupan vrlo brzo, jer trenutno nisu predviđeni klinički ispitivanja.

Kakva je prognoza za osobu koja je zaražena bakterijama NDM-1?

Prognoza (ishod) kod osobe zaražene NDM-1 povezana je s ukupnim stanjem pacijenta u vrijeme dijagnoze i odgovarajućeg liječenja. Općenito, pacijenti s bakterijama rezistentnim na antibiotike imaju više komplikacija i duži boravak u bolnici od onih koji imaju organizme osjetljive na antibiotike. Što se brže pokazuje da bakterije sadrže NDM-1, brže primjereno liječenje može početi i bolja je prognoza za pacijenta. Ako su bakterije koje proizvode NDM-1 osjetljive na kolistin, prognoza je obično dobra. Međutim, pacijenti na respiratorima, imunološki ugroženi i pacijenti u jedinicama intenzivnog liječenja imaju sigurniju prognozu.

Mogu li se spriječiti infekcije bakterijama koje sadrže NDM-1?

Mogućnost zaraze bakterijama koje sadrže NDM-1 može se smanjiti ili čak spriječiti prilično jednostavnim higijenskim metodama koje uključuju pranje ruku, adekvatan tretman zaliha vodom, pranje povrća i izbjegavanje područja i ljudi za koje se zna da luče bakterije koje proizvode NDM-1. Treba koristiti uobičajene tehnike zaštite od infekcije dostupne u bolnicama. Pacijente s NDM-1 bakterijama treba liječiti poput bolesnika s MRSA-om, s privatnom sobom s rukavicama, a skrbnicima i posjetiteljima trebaju biti dostupne maske i haljine.

Ne postoji cjepivo za bakterije koje proizvode NDM-1, a malo je vjerojatno da će se jedan razviti jer toliko bakterijskih sojeva može imati potencijal da proizvode NDM-1 ako im se daju odgovarajući geni.

Zašto su liječnici i istraživači zabrinuti zbog bakterija s NDM-1?

Mnogi medicinski njegovatelji i istraživači zabrinuti su za NDM-1 jer on čini neke od najkorisnijih i najsnažnijih antibiotika (karbapenema) neučinkovitima. Ovi su antibiotici često lijekovi izbora za teške infekcije. Uz to, budući da je bla _NDM-1 gen koji proizvodi enzim često povezan s drugim genima koji kodiraju ostale čimbenike otpornosti na antibiotike, zabrinuti su da će se takva rezistencija brzo prenijeti na većinu gram-negativnih bakterija, tako što će stvoriti ogromnu skupina bakterija rezistentnih na većinu trenutno korištenih antibiotika. Iako se ovo širenje malo vjerojatno smatra pandemijom poput ptičje ili svinjske gripe, izbijanje bolesti uzrokovanih bakterijama NDM-1 moglo bi rezultirati visokom smrtnošću. Istraživači su također zabrinuti kako trenutni testovi osjetljivosti na antibiotike često mogu potrajati najmanje dva dana, što za kritično inficiranog pacijenta može biti dugo vremena liječenja antibioticima koji možda nemaju sposobnost inhibiranja ili ubijanja zaraznih bakterija.

Područje istraživanja na NDM-1 je trenutno vrlo aktivno. U bliskoj budućnosti trebalo bi biti puno razvoja kliničkih metoda dijagnostike, planova liječenja antibioticima i antibiotika. Nažalost, broj ljudi zaraženih i prenoseći bakterije NDM-1 vjerojatno će se brzo povećati. Istraživači planiraju pokušati ostati korak ispred ovih potencijalno opasnih bakterija otpornih na antibiotike, ali nema garancije da će biti uspješne. Prevencija infekcije najbolja je obrana protiv ovih bakterija.

Gdje ljudi mogu pronaći više informacija o NDM-1 bakterijama?

"Otkrivanje izolata enterobacteriaceae koji nose metalo-beta-laktamazu" - Sjedinjene Države, 2010. "Centri za kontrolu i prevenciju bolesti

"Smjernice za kontrolu infekcija otpornim na karbapenem ili enterobakteriju koja proizvodi karbapenemazu u akutnim ustanovama za njegu." centar za kontrolu i prevenciju bolesti