Dijeta i životni vijek bolesti primarne bilijarne ciroze (pbc) i životnog vijeka

Što trebam znati o primarnoj bilijarnoj cirozi (PBC)?

Koja je medicinska definicija primarne bilijarne ciroze (PBC)?

• Primarna bilijarna ciroza (PBC) je kronična (dugotrajna) bolest koju karakteriziraju progresivna upala i uništavanje malih žučnih kanala unutar jetre.

Što su žučni kanali i što oni rade?

• Žučni kanali su male cijevi koje transportiraju žuč iz jetre u veće jetrene kanale i u žučni mjehur gdje se žuč pohranjuje dok osoba ne pojede. Žutica se zatim oslobađa iz žučnog mjehura kroz zajednički žučni kanal u tanko crijevo gdje razgrađuje hranu za apsorpciju. Hranjive tvari se tada apsorbiraju u tankom crijevu za uporabu tijela.
• Vodovodni sustav započinje u jetri s vrlo malim kanalima kalibra koji se spajaju na sve veće kanale kalibra, poput stabla u kojem se grančice spajaju na male grane koje se spajaju na veće grane. U stvari, ovaj se sistem često naziva bilijarnim stablom. Veliki desni i lijevi žučni kanal, još uvijek u jetri, spajaju se s još većim zajedničkim žučnim kanalima koji izlaze izvan jetre do tankog crijeva odmah iza želuca. Zajednički žučni kanal povezuje se cističnim kanalom sa žučnim mjehurom.
• Žučni mjehur je kruški, proširiv, vrećasti organ u žučnom sustavu. Razgranati žučni kanali prolaze kroz posebna tkiva u jetri, koja se nazivaju portalni trakti, koji djeluju poput cjevovoda za kanale. Zapravo, razgranati portalni trakti koji sadrže žučne kanale sadrže i krvne žile koje ulaze i izlaze iz jetre.
• Žučni kanali nose žuč, tekućinu koju stvaraju stanice jetre (hepatociti) i modificiraju ih stanice bilijarnih obloga (epitela) dok teče kroz kanale do tankog crijeva.
• Žuta sadrži tvari potrebne za probavu i apsorpciju masti koje se nazivaju žučnim kiselinama, kao i drugih spojeva koji su otpadni proizvodi, poput pigmenta bilirubina. (Bilirubin je žuto-narančasti spoj nastao razgradnjom hemoglobina iz starih crvenih krvnih zrnaca.)
• Žuča se čuva u žučnom mjehuru između obroka i ispušta u tanko crijevo tijekom probave obroka.

Koji su rani znakovi PBC-a?

• Upala u PBC-u započinje u portalnim traktima jetre i uključuje mala žučna kanala u tim područjima. Razaranje malih žučnih kanala blokira normalan protok žuči u crijeva. Medicinski izraz za smanjeni protok žuči je kolestaza. (Chole znači žuč, a zastoj znači neuspjeh ili smanjen protok.)
• Kolestaza je vrlo važan aspekt ove bolesti. Kako upala i dalje uništava više ovih žučnih kanala, ona se širi uništavajući obližnje jetrene stanice (hepatocite). Kako prolazi upalno uništavanje hepatocita, ožiljno tkivo (fibroza) se formira i širi kroz područja uništenja.
• Kombinirani učinci progresivne upale, ožiljaka i toksičnosti žuči zarobljene unutar hepatocita (jetrenih stanica) kulminiraju cirozom. Ciroza je definirana kao stadij bolesti kada postoji i raširena ožiljak na jetri i nakupina (nodula) hepatocita koji se sami reproduciraju (regeneriraju) unutar ožiljaka.
• Budući da se ciroza pojavljuje tek u kasnijoj fazi PBC-a, naziv primarne bilijarne ciroze zapravo je pogrešan naziv za pacijente u ranijim fazama bolesti. Međutim, tehnički ispravniji i pogrdniji izraz za PBC, hronični ne-suppurativni destruktivni kolangitis, međutim, nikada se nije široko koristio i malo je vjerojatno da će zamijeniti PBC.

Incidencija primarne bilijarne ciroze

PBC je bolest koja nerazmjerno pogađa žene, a 10 žena za svaki muškarac ima bolest. To je ujedno i bolest odrasle dobi koja, prilično znatiželjno, nikada nije dijagnosticirana u djetinjstvu. Dijagnoza se najčešće postavlja kod žena srednjih godina u dobi između oko 30 i 60 godina. PBC se smatra neuobičajenom bolešću, ali nije rijetka. Studije pokazuju da se broj oboljelih od PBC-a u određenom trenutku (koji se naziva rasprostranjenošću bolesti) kreće od 19 do 251 na milijun stanovništva u različitim zemljama. Ako su ove brojke prilagođene za nadoknadu činjenice da se PBC nalazi samo u odraslih i da su 90% oboljelih pojedinaca žene, tada je izračunata prevalenca približno 25 do 335 na milijun žena i 2, 8 do 37 na milijun muškaraca.

Najveće i najbolje dugotrajne studije PBC-a provedene su u sjevernoj Engleskoj. Njihova otkrića ukazuju na to da se broj novih slučajeva PBC-a tijekom vremena (koji se nazivaju incidencijom bolesti) neprestano povećavao sa 16 na milijun stanovnika 1976. na 251 na milijun u 1994. Nažalost, nigdje drugdje nisu provedena ispitivanja koja bi potvrdila ili pobijati uvjerenje da je učestalost i učestalost PBC-a u cijelom svijetu u porastu.

Jedna sveobuhvatna studija provedena na sjeveru Engleske od 1987. do 1994. godine dizajnirana je posebno za pronalaženje ljudi s PBC-om. Korištenjem strogih kriterija za dijagnozu PBC-a, identificirali su ukupno 770 pacijenata. Od toga, broj novo dijagnosticiranih oboljelih od PBC-a tijekom samo ovih 7 godina iznosio je 468. Dakle, klinički istražitelji zainteresirani za PBC proveli su opsežne epidemiološke (uzročne i distribucijske) studije PBC-a tijekom gotovo 20 godina na ovom istom zemljopisnom području. Takav koncentrirani fokus napora snažno podupire stajalište da je prividni porast broja ljudi s PBC-om doista istinski porast.

Koji su simptomi primarne bilijarne ciroze?

Simptomi i fizički znakovi (nalazi) kod osoba s PBC-om mogu se podijeliti u te manifestacije zbog:

• PBC sama
• Komplikacije ciroze u PBC-u
• Bolesti često povezane s PBC-om

Višestruki znakovi i simptomi (manifestacije) primarne bilijarne ciroze, pridruženih bolesti i komplikacija ciroze

Primarna bilijarna ciroza	Pridružene bolesti	Komplikacije ciroze
Umor	Disfunkcija štitnjače	Edemi i ascites
svrabež	Sicca sindrom	Krvarenje od varikoze
Metabolička bolest kostiju	Raynaudov fenomen	Jetrna encefalopatija
xanthomas	sklerodermija	Hypersplenism
Apsorpcija masti i vitamina	Reumatoidni artritis	Hepatocelularni karcinom
Žutica	Celijakija
hiperpigmentacije	Upalne bolesti crijeva
	Infekcija mokraćnih puteva

Međutim, osobe s PBC-om vrlo često nemaju simptome. U velikoj studiji na 770 bolesnika s PBC-om u sjevernoj Engleskoj, 56% nije imalo simptoma u vrijeme postavljanja dijagnoze.

Koji su faktori rizika za primarnu bilijarnu cirozu?

Identifikacija čimbenika rizika za razvoj PBC-a trebala bi biti važan prioritet, ali iznenađujuće je malo istraživanja provedeno na ovom području. Istraživanje iz 2002. godine koristilo je pitanja iz Nacionalne ankete o zdravlju i ishrani američke vlade. Ovo je istraživanje usporedilo odgovore 199 pacijenata s PBC-om sa onima od 171 braće i sestara i 141 prijatelja. Kao što se očekivalo, bolesnici s PBC-om bili su pretežno žene (od 10 do 1 žene muškarci), a prosječna dob bila je 53 godine.

Bolesnici su izvijestili da su imali visoku učestalost drugih autoimunih bolesti, uključujući sicca sindrom u 17, 4% i Raynaudov fenomen u 12, 5%. Zanimljivo je da je 6% izvijestilo da je barem jedan drugi član obitelji imao PBC. Statistička analiza pokazala je da su rizici razvoja PBC-a za pacijente u usporedbi s prijateljima kao kontrolama bili:

• 492% veće jer su imali druge autoimune bolesti
• 204% veći za pušenje cigareta
• 186% veći jer je imao tonzilektomiju
• 212% više kod žena zbog infekcije mokraćnog sustava ili vaginalne infekcije.

Slični povećani rizici nađeni su za bolesnike s PBC-om kada su uspoređeni sa braćom i sestru bez PBC-a.

Što uzrokuje primarnu bilijarnu cirozu?

Uzrok PBC-a ostaje nejasan. Trenutne informacije govore da uzrok može uključivati ​​autoimunitet, infekciju ili genetsku (nasljednu) predispoziciju, djelujući samostalno ili u nekoj kombinaciji. Za potpuno razumijevanje uzroka PBC bit će potrebne dvije vrste podataka. Jedna, koja se naziva etiologija, je identifikacija početnih (pokretačkih) događaja. Drugo, koje se naziva patogeneza, je otkriće načina (mehanizama) kojima pokretački događaji dovode do upalnog uništavanja žučnih kanala i hepatocita. Nažalost, još nije definirana niti etiologija niti patogeneza PBC-a.

Sljedeće teme odnose se na uzrok PBC-a:

• Kakva je uloga autoimunosti?
• Što su antimitohondrijska antitijela (AMA)?
• Reagira li AMA žučnim kanalima?
• Što uzrokuje uništavanje žučnih kanala u PBC-u?
• Koja je uloga infekcije?
• Kakva je uloga genetike?

Kakva je uloga autoimunosti?

Većina PBC-a pretpostavlja da je autoimuna bolest koja je bolest koja nastaje kada tkiva tijela napadnu vlastiti imunološki (obrambeni) sustav. ( Auto znači samo .) Dijabetes tipa 1 je jedan primjer autoimune bolesti kod koje neka vrsta prolazne infekcije (ona koja kasnije odmiče) pokreće imunološku reakciju kod osjetljive (genetski predisponirane) osobe. Ova posebna imunološka reakcija kod dijabetesa selektivno uništava stanice gušterače koje proizvode inzulin.

Unatoč snažnim dokazima koji podržavaju koncept da je i PBC autoimuna bolest, neke značajke PBC nisu karakteristične za autoimunost. Na primjer, sve se druge autoimune bolesti javljaju i u djece i kod odraslih, dok, kao što je već spomenuto, PBC nikad nije dijagnosticiran u djetinjstvu. PBC i druge autoimune bolesti su, međutim, povezane s antitijelima (malim proteinima koji se nalaze u krvi i tjelesnim izlučevinama) koji reagiraju s vlastitim proteinima u tijelu, koji se nazivaju autoantigenima .

Usporedba između primarne bilijarne ciroze i klasičnih autoimunih bolesti

svojstvo	Primarna bilijarna ciroza	Klasična autoimunost
Pretežno ženke	Da	Da
Dob u dijagnozi	Samo za odrasle	Djeca i odrasli
autoantitijela	Da	Da
Prepoznati antigeni autoantitijela	Ograničeno (nekoliko)	Raznolike (mnoge
HLA (ljudski limfocit Antigene) asocijacije	Slab	jak
Udruživanje s drugima autoimune bolesti	Da	Da
Odgovor na lijekove koji suzbiti imunološki sustav	siromašan	Dobro

Specifične vrste bijelih krvnih stanica zvane B-limfociti čine protutijela. Antitijela prepoznaju specifične proteinske mete nazvane antigeni (tvari koje mogu izazvati proizvodnju protutijela.) Da bismo olakšali raspravu o autoimunitetu, prvo razmotrimo što se događa s češćom vrstom imuniteta . Za proizvodnju ove uobičajene vrste imunosti potrebna je nova ili strana antigena. Vakcine, zarazni organizmi (poput virusa ili bakterija) ili operativno transplantirana tkiva sadrže takve strane antigene. Na primjer, kada se osoba prvi put cijepi radi sprječavanja tetanusa, ta je osoba nedavno izložena proteinima tetanusa, koji su strani antigeni. Što se tada događa?

Prvo, specijalizirane stanice unutar tkiva u tijelu uzimaju i probavljaju proteine ​​protiv tetanusa. Zatim se fragmenti proteina vežu na posebne molekule koje se nazivaju HLA molekule, a koje se proizvode u HLA kompleksu. (HLA je kratica za H uman L eukocit A ntigen). HLA kompleks je skupina nasljeđenih gena smještenih na kromosomu 6. HLA molekule kontroliraju čovjekov imunološki odgovor. Zatim se fragmenti proteina (antigena) vežu na molekule HLA pokreću (aktiviraju ili stimuliraju) specijalizirane bijele krvne stanice zvane T-limfociti. T-limfociti tada počinju množiti se (razmnožavati) i izdvajaju kemijske signale u svoje okruženje.

Druga vrsta bijelih krvnih zrnaca, nazvana B-limfociti, također ulazi u sliku. B-limfociti imaju molekule na svojoj površini, nazvane imunoglobulini (Ig), koje se mogu izravno vezati za nehranjeni antigeni tetanusa. Bitni dio imunološkog sustava tijela, imunoglobulini su antitijela koja se vežu za strane tvari, poput bakterija, i pomažu u njihovom uništavanju. To vezanje aktivira B-limfocite, odnosno sprema ih za djelovanje. U međuvremenu, gore spomenute izlučene kemikalije aktiviranih T-limfocita daju pomoćni signal B-limfocitima. Ovaj signal upućuje B-limfocitima da počinju izlučivati ​​imunoglobuline (specifična antitijela) koji precizno prepoznaju stimulirajući antigen protiv tetanusa.

Suština je da antitijela koja specifično vežu i inaktiviraju proteine ​​protiv tetanusa sprečavaju imuniziranu osobu da razvije tetanus. Nadalje, i T- i B-limfociti nalaze se u tijelu kao stanice sjećanja . To znači da se mogu sjetiti stvaranja povećane količine antitijela protiv tetanusnih antigena kad god osoba ima potisni snimak cjepiva. Dakle, to se događa u uobičajenoj vrsti imuniteta.

Suprotno tome, u autoimunitetu auto antitijela, koja proizvode B-limfociti, reagiraju protiv samih ili auto antigena, a ne protiv stranih antigena. U ovoj reakciji aktivirani B-limfociti još uvijek trebaju pomoć od kemikalija koje izlučuju aktivirani T-limfociti. Iako je ljudski imunološki sustav sposoban prepoznati gotovo beskonačan broj antigena, normalno da ne prepoznaje autotagene niti ih reagira. Očekivana odsutnost imunoloških odgovora protiv samoga sebe naziva se tolerancijom.

Dakle, kod svih autoimunih bolesti, uključujući PBC, tolerancija (odsutnost imunološkog odgovora) postaje neispravna (gubi se) na autoantigene koji prepoznaju i T- i B-limfociti. Drugim riječima, dolazi do imunološkog odgovora na autoantigene. Nadalje, kod autoimunih bolesti B-limfociti u početku stvaraju autoantitijela koja prepoznaju jedan autoantigen. S vremenom, međutim, B-limfociti stvaraju nova autoantitijela koja prepoznaju dodatne autoantigene koji se razlikuju od početnih autoantigena. PBC je, međutim, jedina autoimuna bolest u kojoj se navodno ne pojavljuje. Drugim riječima, u PBC-u autoantitijela prepoznaju samo početni autoantigen.

Što su antimitohondrijska antitijela (AMA)?

Između 95% i 98% osoba s PBC-om ima autoantitijela u krvi koja reagiraju s unutarnjim oblozima mitohondrija. Ta autoantitijela se nazivaju antimitohondrijskim antitijelima (AMA). Mitohondrije su tvornice energije prisutne unutar svih naših stanica, a ne samo u stanicama jetre ili žučnih kanala. Mitohondriji koriste kisik iz krvi iz pluća kao gorivo za proizvodnju energije. AMA se veže na proteinske antigene koji se nalaze u multienzimskim kompleksima (paketima enzima) unutar unutarnje obloge mitohondrija. Multienzimski kompleksi proizvode ključne kemijske reakcije potrebne za život. Ti se kompleksi nazivaju multienzimima jer se sastoje od više enzimskih jedinica.

AMA posebno reagira protiv komponente ovog multienzimskog kompleksa zvanog E2. U PBC-u, AMA preferira reakciju s komponentom E2 jednog od multienzima koji se naziva kompleks piruvat dehidrogenaze (PDC). Prema tome, antigen je označen kao PDC-E2. Praktična važnost svega toga je da se PDC-E2 antigen koristi, kao što će biti raspravljano u daljnjem tekstu, u dijagnostičkom testu za otkrivanje AMA. PDC-E2 antigen se također naziva M2, pojam uveden da ga označi kao drugi mitohondrijski antigen koji su otkrili istraživači zainteresirani za PBC.

Reagira li AMA žučnim kanalima?

Koliko su žučni kanali glavne mete uništavanja PBC-a, postavljalo se pitanje reagira li AMA s epitelnom staničnom oblogom žučnih kanala. Dakle, istražitelji su pripremili antitijela na PDC-E2. Kao što se očekivalo, otkrili su da se ta antitijela vežu na mitohondrije unutar stanica. No, sasvim sigurno, nedavne informacije sugeriraju da se ova AMA autoantitijela također vežu na PDC-E2 koji leži izvan mitohondrija, ali još uvijek unutar epitelnih stanica koje luče žučne kanale. Zaista su te stanice glavne mete uništavanja PBC-a.

To nakupljanje PDC-E2 unutar bilijarnih epitelnih stanica opaženo je isključivo u jetri pacijenata s PBC-om, a ne u normalnoj jetri ili u jetri bolesnika s bilo kojom drugom vrstom jetrene bolesti. Zanimljivo je da je primijećen i na jetri onih dva do pet posto bolesnika s PBC-om koji nemaju AMA u krvi (AMA-negativni PBC). Nadalje, otkriveno je da se intenzivno vezanje ovih antitijela na bilijarne stanice epitela najraniji pokazatelj recidiva PBC-a u presađenoj jetri. (PBC se ponekad liječi transplantacijom jetre, o čemu će biti govora kasnije.)

Ta su zapažanja dovela do nagađanja da antitijela zapravo reagiraju s antigenom od infektivnog agensa. Ideja je bila da infektivni agent bude prisutan u stanicama bilijarnih epitela pacijenata s PBC-om i da taj agent može inficirati i bilijarne stanice presađene jetre. (Pogledajte donji odjeljak o ulozi infekcije).

Što uzrokuje uništavanje žučnih kanala u PBC-u?

AMA su izuzetno važni kao dijagnostički marker kod pacijenata s PBC-om. Unatoč tome, ne postoje dokazi da sama AMA uzrokuje uništavanje bilijarnih epitelnih stanica koje oblažu male žučne kanale. Čini se da ni prisutnost ni količina (titra) AMA u krvi nisu povezani s upalnim razaranjem žučnih kanala. Doista, imunizacija životinja PDC-E2 antigenom rezultira proizvodnjom AMA bez oštećenja jetre ili žučnih kanala (patologija).

Što onda uzrokuje razaranje žučnih kanala u PBC-u? Pregled biopsije jetre kod pojedinaca s PBC ukazuje da T-limfociti okružuju i upadaju u male žučne kanale. Prema tome, čini se da su T-limfociti odgovorni za smrt bilijarnih epitelnih stanica koje služe u kanale i uništavanje žučnih kanala. T-limfociti koji mogu izravno ubiti ciljane stanice (na primjer, bilijarne epitelne stanice) nazivaju se citotoksičnim T-limfocitima, što znači da su ove T-stanice toksične za ciljne stanice. U stvari, u biopsijama jetre primijećeni su citotoksični T-limfociti kako bi prodrli u žučne kanale i bili prisutni na mjestima gdje bilijarne stanice epitela umiru.

Za ostale T-limfocite koji okružuju žučne kanale poznato je da proizvode kemikalije koje također mogu uzrokovati odumiranje bilijarnih stanica. Neke od ovih kemikalija zapravo potiču same bilijarne epitelne stanice da luče male proteine ​​koji privlače više T-limfocita. Paradoksalno, tada, ovaj odgovor bilijarnih epitelnih stanica može rezultirati još većom ozljedom žučnih kanala, kao začarani krug.

Nedavna istraživanja T-limfocita izoliranih iz upaljene jetre bolesnika s PBC-om pokazala su da ti T-limfociti, u stvari, mogu ubiti stanice bilijarnih epitela. Štoviše, mnogi od T-limfocita prepoznali su probavljene fragmente PDC-E2. Ova opažanja sugeriraju mogućnost (hipoteza) da T-limfociti mogu napasti stanice bilijarnih epitela jer ove stanice prikazuju PDC-E2 antigene u svojim molekulama HLA (humani limfocitni antigen) na koje T limfociti reagiraju. No, izravni dokazi ne podržavaju ovu hipotezu. Činjenica je da stvarni antigeni na stanicama bilijarnog epitela koji se prepoznaju invazijom, destruktivnim T-limfocitima tek treba utvrditi. Međutim, bilijarne epitelne stanice sadrže molekule, poput međućelijske adhezijske molekule-1, koje su potrebne da se aktivirani T limfociti pridruže stanicama koje ubijaju.

Koja je uloga infekcije?

Mogućnost da je PBC uzrokovana infekcijom virusom, bakterijama ili gljivicama stvorila je niz studija. Do danas nijedna nije pokazala pouzdano da je PBC zarazna bolest ili čak da ga pokreće samoograničena (nestalna) infekcija. Jasno je da PBC nije povezan s infekcijom nijednim poznatim virusima hepatitisa. Nadalje, niti jedan od novih virusa koji mogu uzrokovati jetrene bolesti nije nađen preferencijalno ili isključivo u indivdualima s PBC-om.

Istražitelji trenutno istražuju navode koji sugeriraju da bilijarne epitelne stanice pojedinaca s PBC-om mogu sadržavati infektivni virus koji pripada klasi virusa zvanih retrovirusi. (Virus humanog imunodeficijencije, HIV, primjer je retrovirusa.) Ove su studije identificirale genetske fragmente retrovirusa u bilijarnim stanicama epitela ljudi s PBC-om. Ipak, potrebna su dodatna istraživanja kako bi se odgovorilo na važno pitanje je li PBC uzrokovan retrovirusnom infekcijom.

Mogućnost da je PBC uzrokovana infekcijom bakterijama desetljećima je zaintrigirala kliničke istraživače. Vidite, mitohondrije u stanicama sisavaca su tijekom evolucije izvedene iz bakterija. Tako mnoge bakterije sadrže antigene koji reagiraju s AMA koji se nalazi kod pojedinaca s PBC-om. Neke od ovih bakterija uzgajaju se iz urina pojedinaca s PBC-om koji imaju rekurentne infekcije mokraćnog sustava. Zanimljivo je da je, kako je kasnije raspravljano, rekurentna infekcija mokraćnog sustava prepoznata kao faktor rizika za razvoj PBC-a.

Ta povezanost između infekcije mokraćnog sustava i PBC-a dovela je do nagađanja da bi bakterijska infekcija mogla pokrenuti imunološki odgovor koji se razvio u autoimunu reakciju. Iako je ova nagađanja vjerodostojna, trenutno nema izravnih dokaza da se ovaj slijed događaja događa u PBC-u. Zapravo, sada postoje molekularne tehnike za provjeru jetre na prisutnost bilo koje vrste bakterija. Do sada, ove vrste studija nisu pronašle dokaze kronične bakterijske infekcije PBC-om.

Druga intrigantna mogućnost je da infekcija virusom, bakterijama, gljivicama ili parazitom može uvesti strane proteine ​​koji oponašaju proteinske mitohondrije. Imunološki odgovor protiv ovih stranih proteina mogao bi razviti antitijela i T-limfocite koji reagiraju s oponašajućim samo-proteinima, što rezultira autoimunošću. Drugim riječima, imunološki sustav tijela reagira na strane proteine, ali reagira protiv vlastitih proteina mitohondrije. Taj se fenomen naziva molekularna mimikrija .

Jedan od najboljih primjera molekularne mimikrije nalazi se kod reumatske groznice. Ovo je stanje autoimuna reakcija koja uključuje kožu, zglobove i srčani mišić, a koja je uzrokovana imunološkim odgovorom na bakterijsku infekciju streptokokom. Sada se reumatska groznica obično dijagnosticira u roku od nekoliko tjedana od strep grla. Liječnici su, dakle, prepoznali odnos između dva događaja (streptokokna infekcija i reumatska groznica) prije nego što se razumjela molekularna mimikrija. PBC je, međutim, obično suptilnije stanje koje se možda neće dijagnosticirati dugi niz godina. Stoga, ako bi prolazna infekcija pokrenula molekularnu mimikriju u PBC-u, uzrokujući autoimunu reakciju, odnos infekcije i autoimune bolesti mogao bi se lako propustiti.

Kakva je uloga genetike?

PBC se ne nasljedno prenosi s roditelja koji imaju bolest na svoju djecu. Dakle, PBC nije klasična nasljedna (genetska) bolest, kao što je dijabetes, na primjer. Jasno je, međutim, da geni našeg imunološkog sustava kontroliraju reakciju čovjeka na infekcije bakterijama i virusima. Geni imunološkog sustava također kontroliraju rizik od razvoja autoimunih bolesti. Studije su pokazale da postoje neke slabe povezanosti između PBC-a i određenih specifičnih nasljeđenih gena imunološkog sustava. Činjenica da mnogi ljudi bez PBC-a također imaju ove identične imunološke gene ukazuje na to da sami geni ne određuju razvija li bolesnik bolest.

U skladu s tim, čini se da neki imunološki geni stvaraju osjetljivost na PBC, ali bolest se ne javlja bez dodatnih događaja. Pored toga, određeni drugi imunološki geni mogu kontrolirati napredovanje bolesti. Ovi su geni češći kod pojedinaca s uznapredovalim PBC-om nego kod osoba s ranijim stadijima PBC-a. Zapravo, nedavno su pronađeni dodatni geni uključeni u imunološku signalizaciju koji su markeri i osjetljivosti i napredovanja bolesti. Trenutno se provode studije na pojedincima čiji bliski rođaci također imaju PBC. Mogu točno objasniti koji su geni povezani s osjetljivošću i napredovanjem PBC-a.

Manifestacije zbog same primarne bilijarne ciroze

Raspravljat će se o slijedećim manifestacijama (simptomi i nalazi) zbog PBC-a:

• Umor
• svrabež
• Bolest metaboličkih kostiju
• xanthomas
• Žutica
• hiperpigmentacije
• malignost

Umor

Najčešći simptom PBC-a je umor. Međutim, prisutnost i težina umora ne odgovara (korelira) s težinom jetrene bolesti. Treba napomenuti da značajan umor može biti ili uzrok ili posljedica poteškoća sa spavanjem ili depresije.

Umor povezan s upalom jetre često se karakterizira normalnom energijom tijekom početne polovine do dvije trećine dana, nakon čega slijedi dubok gubitak energije koji zahtijeva odmor ili značajno smanjenje aktivnosti. Stoga, kad pojedinci prijave ujutro iscrpljeno, vjerovatno je da su pomanjkanje sna i depresija prije iscrpljenosti, a ne PBC. Većina ljudi s PBC-om izvijestila je da ih dremka ne pomlađuje. Suprotno tome, mnogi ljudi s PBC-om neobjašnjivo proživljavaju povremene dane bez gubitka energije.

Ukratko, glavne karakteristike umora zbog upale jetre u PBC-u su:

• Umor je često odsutan ujutro
• Nagli pad energije kasnije tokom dana
• Neuspjeh s vremenom odmora
• Povremeni dani bez umora

svrabež

Otprilike jednako učestali kao i umor kod PBC-a, svrbež (pruritus) na koži utječe na većinu pojedinaca u određeno vrijeme tijekom bolesti. Svrbež se javlja obično u toku bolesti, kada pojedinci još uvijek imaju dobro djelovanje jetre. Zapravo, svrbež može biti čak i početni simptom PBC-a.

Zanimljivo je napomenuti da su neke žene s PBC-om iskusile svrbež tijekom posljednjeg tromjesečja (tri mjeseca) prethodne trudnoće, prije nego što su znale za svoj PBC. U stanju zvanom kolestaza trudnoće, neke inače normalne žene tijekom posljednjeg tromjesečja razvijaju kolestazu i svrab koji se javljaju nakon porođaja. (Sjetite se da kolestaza znači smanjeni protok žuči.) Naravno, većina žena s kolestazom trudnoće ne nastavlja s razvojem PBC-a. Pa ipak, ispada da neke žene kojima je dijagnosticiran PBC imaju povijest svrbeža tijekom prethodne trudnoće.

Karakteristično je da svrbež u PBC-u počinje na dlanovima ruku i stopala. Kasnije može utjecati na cijelo tijelo. Intenzitet fluktuira u cirkadijanskom ritmu, što znači da se svrbež može pogoršati noću i poboljšati tokom dana. Noćni svrbež može poremetiti san i dovesti do nedostatka sna, umora i depresije. Rijetko je svrbež toliko ozbiljan i ne reagira na terapiju da osoba može postati samoubilačka. Dugotrajno svrbež i grebanje izaziva ogrebotine (izgnječenja), zadebljanje i zamračenje kože.

Uzrok (etiologija i patogeneza) svrbeža ostaje nejasan. Žučne kiseline, kao što je ranije spomenuto, normalno se transportiraju u žuči iz jetre, kroz žučne kanale, u crijeva. Većina žučnih kiselina ponovno se apsorbira u crijevima i vraća se u jetru radi ponovne prerade i recikliranja. Stoga se u kolestazi žučne kiseline vraćaju iz jetre, nakupljaju se u krvi, pa se pretpostavljalo da su nekoliko godina uzrok svrbeža. Moderne studije, međutim, upravo su opovrgnule ideju da svrab kod PBC-a i drugih kolestatskih jetrenih bolesti izaziva žučna kiselina.

Nedavno se svrbež smatrao (postuliran) zbog nakupljanja endorfina, prirodne tvari koja se vezuje (veže) za prirodne receptore (akceptore) za morfij u živcima. Vidite, živci u koži nose osjećaj svrbeža. Doista, nalaz da se svrab poboljšao kod nekih ljudi liječenih lijekovima koji blokiraju vezanje morfija ili endorfina na živce podržao je ovo razmatranje. Ipak, mnogi pacijenti ne reagiraju na ove blokirajuće lijekove, što sugerira da su i drugi uzroci ili mehanizmi uključeni u stvaranje svrbeža.

Bolest metaboličkih kostiju

Osobe s PBC-om mogu osjetiti bol u kostima nogu, zdjelici, leđima (kralježnici) ili kukovima. Ova bol u kosti može poticati od jedne od dvije koštane bolesti, osteoporoze (koja se ponekad naziva i tanka kost) ili osteomalacije (mekane kosti). Oni koji imaju PBC imaju veću vjerojatnost da imaju loše kalcificirane kosti u usporedbi s normalnim ljudima iste dobi i spola. Većina ljudi s osteoporozom ili osteomalacijom, međutim, nema bolove u kostima. Ipak, manjina doživljava bolove u kostima koji mogu biti ozbiljni, često zbog lomova kostiju.

Loše kalcificirane kosti (osteopenija) karakteriziraju i osteoporozu i osteomalaciju. Uzrok nastanka osteoporoze u osteoporozi, međutim, nije poznat, iako razvoj osteoporoze kod žena nakon pojave menopauze obično ubrzava. Kod osteoporoze postoji kronični, ubrzani gubitak kalcija i proteina iz kostiju. Suprotno tome, kod osteomalacije, osteopenija je rezultat neuspjeha kostiju da se kalcificiraju. Uzrok osteomalacije je nedostatak vitamina D.

Dok je tjelesna obrada (metabolizam) prehrambenih kalcija i vitamina D normalna u PBC-u, metabolizam kosti je nenormalan. Normalan metabolizam kosti uključuje stalnu ravnotežu između proizvodnje nove kosti, kalcifikacije kosti i gubitka kostiju. Vitamin D ima ključnu ulogu u regulaciji taloženja kalcija u kostima. Što onda, uzrokuje nedostatak vitamina D u PBC-u? Prije svega, osobe s PBC-om i uznapredovalom kolestazom, obično prepoznatom značajnom žuticom, mogu imati smanjenu sposobnost apsorpcije dijetalnog vitamina D iz crijeva. (Molimo pogledajte odjeljak o malapsorpciji masti i žutici.) Uz to, kod nekih osoba sa PBC-om mogu biti prisutni loša funkcija gušterače, celijakija i skleroderma s bakterijskim rastom. Svako od ovih stanja može dodatno smanjiti sposobnost apsorpcije dijetalnog vitamina D iz crijeva.

Rezultirajući nedostatak vitamina D uzrok je smanjenog taloga kalcija u kostima u osteomalaciji. Sve navedeno, u usporedbi s osteoporozom, osteomalacija je rijetka, posebno među osobama koje su izložene suncu tijekom cijele godine. To je zato što sunčeva svjetlost potiče proizvodnju vitamina D u koži, što može nadoknaditi lošu apsorpciju vitamina D iz prehrane.

xanthomas

Kolesterol se može taložiti u koži oko očiju ili u nabora kože na dlanovima, potplatima, laktovima, koljenima ili stražnjici. Skupno, ove voštane, uzdignute naslage nazivaju se ksantomi. Takve naslage oko očiju nazivaju se i ksantalazmom. Ksantomi su češći kod PBC-a nego kod bilo koje druge bolesti jetre povezane s kolestazom. Većina ksantoma ne izaziva simptome, ali oni na dlanovima ponekad mogu biti bolni. Rijetko se ksantomi talože u živcima i uzrokuju neuropatiju (bolest živaca). Ovu neuropatiju karakterizira nenormalni osjet u dijelovima tijela, najčešće udovima, opskrbljuju ih pogođeni živci.

Iako su povišene razine kolesterola u krvi uobičajene kod PBC-a i drugih bolesti jetre s kolestazom, ksantomi se razvijaju u manje od 5% pojedinaca kojima je dijagnosticiran PBC. Ksantomi se obično ne javljaju sve dok se kolesterol u serumu ne povisi na vrlo visoke razine, na primjer, iznad 600 mg / dL. Ksantomi obično spontano nestaju kod pojedinaca s uznapredovalim bolestima jetre zbog smanjene proizvodnje kolesterola od oštećene jetre. Ono što je važno, čini se da visoka razina serumskog kolesterola u PBC-u ne povećava rizik od srčanih bolesti, jer je sastav kolesterola različit od uobičajenog kolesterola (atipičan) i ne lako se taloži u krvnim žilama.

Malapsorpcija masti i topivih u mastima vitamina

Kako se količina žučnih kiselina koje ulaze u crijeva smanjuje s povećanjem kolestaze, pojedinci mogu izgubiti sposobnost apsorpcije svih masti prisutnih u svojoj prehrani. Ovo smanjenje apsorpcije masti, nazvano malapsorpcija, događa se jer su žučne kiseline potrebne za normalnu crijevnu apsorpciju masti. Dakle, kada napredovana kolestaza sprječava da adekvatne količine žučnih kiselina dođu do tankog crijeva, smanjuje se apsorpcija prehrambenih masti i vitamina A, D, E i K. Kao rezultat toga, neprobavljena masnoća koja prolazi u debelo crijevo uzrokuje dijareju, a kontinuirana malapsorpcija masti može dovesti do gubitka kilograma i nedostatka vitamina. Laboratorijsko mjerenje količine masti u pokretima crijeva može otkriti da li se dijetalna mast normalno apsorbira ili ne.

Vitamini A, D, E i K, koji se zajedno nazivaju vitaminima topivim u mastima, apsorbiraju se iz crijeva na isti način na koji se apsorbiraju dijetalne masti. Zbog toga se nedostatak ovih vitamina može pojaviti u uznapredovaloj kolestazi. Također, imajte na umu da neki drugi uvjeti povezani s PBC-om, kao što su insuficijencija gušterače, celijakija i skleroderma s bakterijskim rastom, također mogu dovesti do malapsorpcije masti i vitamina topljivih u masti. Prije razvoja žutice, nedostatak vitamina A i E zapravo se javlja samo u manjini ljudi s PBC-om. Manjak vitamina A uzrokuje smanjen vid u mraku. Manjak vitamina E može uzrokovati nenormalne senzacije na koži ili mišićnu slabost zbog utjecaja na živce koji se protežu iz leđne moždine.

Kao što je već napomenuto, nedostatak vitamina D rezultira osteomalacijom (kosti s neadekvatnom količinom kalcija koji su deponirani u njima.) Manjak vitamina K smanjuje jetru proizvodnju proteina zgrušavanja krvi, pa posljedično uzrokuje sklonost krvarenju lako. Također, zbog nedostatka faktora zgrušavanja, krvni test zvan protrombinsko vrijeme (test zgrušavanja krvi) postaje nenormalan. Protrombin je faktor zgrušavanja koji se stvara u jetri i potreban je za normalno zgrušavanje krvi. Važno je prepoznati da i samo oštećenje jetre može smanjiti proizvodnju faktora zgrušavanja krvi i uzrokovati lako krvarenje i abnormalno vrijeme protrombina.

Žutica

Jedan od glavnih znakova uznapredovalog PBC-a je žutica, a to je žuta pojava bjelkastih očiju i kože. Žutica je obično najprije uočljiva kao žuto žutilo očiju. Žutica odražava povećanu razinu bilirubina u krvi. Bilarubin je žuti otpadni proizvod koji se obično stvara uglavnom u jetri, dovodi u žuči u crijeva i izbacuje se u stolici (utroba).

Kako se kolestaza pogoršava kao rezultat uništavanja malih žučnih kanala koji dovode žuč iz jetre, razina bilirubina u krvi raste, što rezultira žuticom. Suptilna žutica može se otkriti samo na suncu, a ne na umjetnom svjetlu. Ipak, žutica ne postaje vidljiva sve dok razina bilirubina u krvi (obično ispod oko jednog mg%) ne dostigne oko tri mg%. Istodobni napad žutice i svrbeža rjeđi je od pojave svrbeža, ali je češći od žutice koja prethodi svrbežu ili žutice bez svrbeža.

hiperpigmentacije

Kolestaza povećava proizvodnju tamnog pigmenta melanina koji se nalazi u koži. Zatamnjenje kože naziva se hiperpigmentacija. Ono što je značajno u vezi s pigmentacijom je to da se javlja i na sunčevim i na otvorenim dijelovima tijela. Nadalje, dugotrajno grebanje zbog jakog svrbeža u PBC-u može pojačati pigmentaciju, što dovodi do zatamnjenih područja i na mrljevome ili mrljavom izgledu kože.

malignost

Rana izvješća pokazala su da žene s PBC-om mogu imati povećan rizik od razvoja karcinoma dojke. Naknadno, međutim, veće studije nisu potvrdile tu mogućnost. Molimo pogledajte odjeljak o raku jetre (hepatocelularni karcinom).

Manifestacije komplikacija ciroze u primarnoj bilijarnoj cirozi

Raspravljat će se o manifestacijama sljedećih komplikacija ciroze:

• Edemi i ascites
• Krvarenje od varikoze
• Jetrna encefalopatija
• Hypersplenism
• Hepatorenalni sindrom
• Hepatopulmonalni sindrom
• Rak jetre (hepatocelularni karcinom)

Edem i ascites

Kako se razvija ciroza jetre, bubrezi se šalju signali da zadrže sol i vodu. Ta se višak tekućine prvo nakuplja u tkivu ispod kože gležnja i nogu (zbog gravitacijskog pritiska). To nakupljanje tekućine naziva se edem ili pitting edem. Pitting edem odnosi se na opažanje da pritiskanje prsta na natečen gležanj ili nogu uzrokuje uvlačenje koje traje neko vrijeme nakon otpuštanja pritiska. Zapravo, bilo koja vrsta dovoljnog pritiska, poput elastičnog dijela čarapa, može stvoriti sitne edeme. Oteklina je često jača na kraju dana i može se smanjiti preko noći. Kako se zadržava više soli i vode i smanjuje se funkcija jetre, tekućina se također može akumulirati u trbuhu. To nakupljanje tekućine (zvano ascites) uzrokuje oticanje trbuha.

Krvarenje iz varice

Kod ciroze, ožiljak (fibroza) i regenerativni čvorovi hepatocita blokiraju (ometaju) protok krvi u portalnoj veni kod gotovo svih bolesnika. Portalna vena prenosi krv iz crijeva, slezine i drugih trbušnih organa u jetru na povratku u srce i pluća. Povećanje pritiska uzrokovano blokadom u portalnoj veni naziva se portalna hipertenzija. Kada tlak u portalnoj veni postane dovoljno visok, uzrokuje da krv teče kroz alternativne žile (putove manjeg otpora.) Često te žile uključuju vene u sluznici donjeg dijela jednjaka i gornjeg dijela želuca.

Kada se te vene rašire (proširi) zbog povećanog protoka krvi i pritiska, nazivaju se varikoznima jednjaka ili želuca, ovisno o mjestu na kojem se nalaze. Dakle, portalna hipertenzija i varikoza se razvijaju u PBC-u nakon uspostave ciroze. Samo manjina pojedinaca s PBC-om razvije portalnu hipertenziju i varikozu prije pojave ciroze. Što je portalni tlak veći, to su varikoziteti (proširene vene) veći.

U skladu s tim, osobe s velikim varikozitetima su izložene riziku da varikosi puknu i iskrvare u crijevima. Stoga se preporučuje osobama s PBC-om gornju endoskopiju koja je urađena u vrijeme postavljanja dijagnoze i otprilike svake tri godine nakon toga kako bi se otkrili, a zatim i po potrebi liječili varikozu. Gornja endoskopija je izravan pogled s tubularnim instrumentom (gornji endoskop) u jednjak i želudac.

Jetrna encefalopatija

Protein u našoj prehrani pretvara se bakterijama koje su normalno prisutne u crijevima u tvari koje mogu promijeniti mozak. Kada se te tvari (na primjer, amonijak) nakupljaju u tijelu, postaju toksične. Ti se potencijalno toksični spojevi obično nalaze u portalnoj veni do normalne jetre gdje se detoksificiraju.

Kada su prisutni ciroza i portalna hipertenzija, dio protoka krvi u portalnoj veni, kao što je već opisano, zaobilazi jetru protokom kroz alternativne krvne žile. Neki od toksičnih spojeva idu ovim zaobilaznim putem i tako izbjegavaju detoksikaciju jetre. Ostatak toksičnih spojeva putuje s ostatkom portalnog protoka krvi u jetri. Međutim, oštećena jetra može funkcionirati tako slabo da ne može detoksificirati toksične spojeve prisutne u portalnoj krvi. U ovoj situaciji, toksični spojevi mogu proći pravo kroz jetru i izbjeći detoksikaciju.

Dakle, na ova dva načina, u različitim omjerima - obilazeći (zaobilazeći) jetru i prolazeći pravo kroz jetru - toksični spojevi se nakupljaju u krvi. Kada nakupljeni toksični spojevi u krvotoku narušavaju rad mozga, stanje se naziva hepatička encefalopatija. Spavanje tijekom dana, a ne noću (preokret uobičajenog obrasca spavanja), jedan je od najranijih simptoma jetrene encefalopatije. Ostali simptomi uključuju razdražljivost, nemogućnost koncentracije ili obavljanja proračuna, gubitak pamćenja, zbunjenost ili depresivnu razinu svijesti. U konačnici, teška jetrena encefalopatija uzrokuje komu.

Hypersplenism

Slezina obično djeluje kao filter uklanjajući starije crvene krvne stanice, bijele krvne stanice i trombocite (male čestice koje pomažu zaustaviti krvarenje s posječene površine) iz krvi. Kako se portalni tlak povećava, sve više blokira protok krvi iz slezene u jetru. Rezultirajući povratni tlak u krvnim žilama koje dolaze iz slezene uzrokuje povećanje organa (splenomegalija). Ponekad je slezena istegnuta toliko velika da uzrokuje bol u trbuhu.

Kako se slezena proširuje, filtrira se sve više i više krvnih elemenata. Hipersplenizam je izraz koji se koristi za opisivanje splenomegalije povezane s niskim brojem crvenih krvnih stanica (anemija), niskim brojem bijelih krvnih stanica (leukopenija) i / ili niskim brojem trombocita (trombocitopenija). Anemija može uzrokovati slabost, leukopenija doprinosi osjetljivosti na infekcije, a trombocitopenija može smanjiti zgrušavanje krvi.

Hepatorenalni sindrom

Osobe s uznapredovalim bolestima jetre i portalnom hipertenzijom ponekad mogu razviti hepatorenalni sindrom. Ovaj sindrom ozbiljan je problem u funkcioniranju bubrega bez stvarnog fizičkog oštećenja samih bubrega. Hepatorenalni sindrom definiran je progresivnim neuspjehom bubrega da čiste tvari iz krvi i stvaraju odgovarajuće količine urina iako se održavaju neke druge funkcije bubrega, poput zadržavanja soli. Ako se funkcija jetre poboljša, ili se zdrava jetra transplantira bolesniku s hepatorenalnim sindromom, bubrezi često počinju normalno raditi. Ova obnova funkcije bubrega ukazuje na to da je zatajenje jetre povezano s nesposobnošću jetre da proizvede ili detoksicira tvari koje utječu na rad bubrega.

Hepatopulmonalni sindrom

Rijetko neki pojedinci s uznapredovalom cirozom mogu razviti hepatopulmonalni sindrom. Te osobe mogu osjetiti poteškoće s disanjem, jer određeni hormoni koji se oslobađaju u uznapredovaloj cirozi uzrokuju abnormalno funkcioniranje pluća. Osnovni problem pluća u hepatopulmonalnom sindromu je ta što krv koja teče kroz male žile u plućima ne dolazi u dovoljan kontakt s alveolama (zračnim džepovima) pluća. Stoga krv ne može pokupiti dovoljno kisika iz zraka koji udiše i pacijent ima poteškoće s disanjem.

Rak jetre

Osobe s PBC-om koji razvijaju cirozu imaju povećan rizik od razvoja primarnog karcinoma jetrenih stanica (hepatocita) koji se naziva karcinom jetre (hepatocelularni karcinom). Primarno se odnosi na činjenicu da tumor potječe iz jetre. Sekundarni tumor potječe drugdje u tijelu i može se širiti (metastazirati) u jetru.

Ciroza zbog bilo kojeg uzroka povećava rizik od raka jetre. Stoga razvoj primarnog karcinoma jetre kod pojedinca s PBC-om nije neočekivan. Međutim, čini se da je rizik od hepatocelularnog karcinoma u PBC-u manji od rizika kod ciroze uzrokovane nekim drugim bolestima jetre, poput kroničnog virusnog hepatitisa. Izvješće iz 2003. godine pokazuje da je hepatocelularni karcinom češći kod muškaraca nego žena s PBC-om. Zapravo, ova serija od 273 pacijenta s uznapredovalim PBC-om pronašla je hepatocelularni karcinom kod 20% muškaraca u odnosu na samo 4, 1% žena. Način na koji se hepatocelularni karcinom razvija u PBC-u, međutim, nije razumljiv.

Najčešći simptomi i znakovi primarnog karcinoma jetre su bol u trbuhu i oticanje, povećana jetra, gubitak težine i vrućica. Pored toga, ti tumori jetre mogu stvarati i oslobađati niz tvari, uključujući one koje uzrokuju porast crvenih krvnih stanica (eritrocitoza), nizak šećer u krvi (hipoglikemija) i visoki kalcij u krvi (hiperkalcemija).

Najkorisniji dijagnostički testovi za hepatocelularni karcinom su krvni test zvan alfa-fetoprotein i slikovna studija jetre (bilo CT pretraga ili MRI s intravenskim bojama / kontrastom). Najbolji probirni testovi za rano otkrivanje hepatocelularnog karcinoma kod osoba s cirozom su serijska razina alfa-fetoproteina i ultrazvučni pregled jetre svakih 6 do 12 mjeseci. Važno je napomenuti da oko 40% hepatocelularnih karcinoma ne proizvodi povišenu razinu alfa-fetoproteina.

Bolesti povezane s primarnom bilijarnom cirozom

Raspravljat će se o manifestacijama sljedećih bolesti povezanih s PBC-om:

• Disfunkcija štitnjače
• Sicca sindrom
• Raynaudov fenomen
• sklerodermija
• Reumatoidni artritis
• Celijakija
• Infekcije mokraćnog sustava
• žučni kamenci
• Ostale pridružene bolesti

Disfunkcija štitnjače

Oko 20% pojedinaca s PBC razvija autoimunu reakciju protiv štitne žlijezde. Ova reakcija rezultira upalom žlijezde, koja se naziva tiroiditis. Kada se štitna žlijezda prvi put upali, samo manji dio tih osoba osjeća osjetljivost ili bol u štitnjači. Ova je bol obično blaga i nalazi se preko žlijezde u prednjem dijelu donjeg dijela vrata. U stvari, većina ljudi ne osjeća simptome tiroiditisa sve dok nekoliko mjeseci ili godina nakon što je započela autoimuna reakcija. Do tada, sporo i postupno smanjenje rada štitnjače koja je posljedica upale može uzrokovati podprodukciju hormona štitnjače, koja se naziva hipotireoza.

Treba napomenuti da se simptomi i znakovi hipotireoze, koji uključuju umor, debljanje i povišen kolesterol, razvijaju postupno i mogu biti prilično suptilni. Nadalje, oni se mogu lako pobrkati s onima PBC-a. Stoga, liječnici mogu povremeno testirati funkciju štitnjače kod svih pojedinaca s PBC-om kako bi otkrili hipotireozu i započeli liječenje zamjenom hormona štitnjače. Međutim, često se javlja tireoiditis i pokazatelji hipotireoze nalaze se mnogo prije postavljanja dijagnoze PBC-a.

Sicca sindrom

Čak polovica osoba s PBC-om doživljava suhe oči ili suha usta koja se nazivaju sicca sindromom ili alternativno kao Sjögrenov sindrom. Ovaj sindrom je uzrokovan autoimunom upalom stanica sluznice kanala koje nose suzu ili slinu. Rijetko pojedinci imaju posljedice suhoće na drugim dijelovima tijela, uključujući dušnik ili grkljan (uzrokujući promuklost) i vaginu. Ova autoimuna upala i isušivanje sekreta mogu se javiti, mada još rjeđe, u kanalima gušterače. Rezultat slabe funkcije gušterače (insuficijencija gušterače) može uzrokovati smanjenu apsorpciju masti i vitamina topljivih u masti.

Raynaudov fenomen

Raynaudov fenomen započinje intenzivnim blanširanjem (pilingom) kože prstiju ili nožnih prstiju kad su izloženi hladnoći. Kada se ruke ili noge ponovo zagrijavaju, blanširanje se karakteristično mijenja u ljubičastu promjenu boje, a zatim u jarko crvenu, često povezanu s lupanjem boli. Ovaj fenomen nastaje zbog prehlade koja uzrokuje suženje (sužavanje) arterija koje opskrbljuju krv prstima ili nožnim prstima. Tada se ponovnim zagrijavanjem ruku ili nogu obnavlja protok krvi i uzrokuje crvenilo i bol. Raynaudov fenomen često je povezan sa sklerodermijom.

sklerodermija

Otprilike 5% do 15% osoba s PBC-om razvije blagu sklerodermu, stanje u kojem koža oko prstiju, nožnih prstiju i usta postaje zategnuta. Osim toga, skleroderma uključuje mišiće jednjaka i tankog crijeva. Jednjak povezuje usta sa želucem, a mišići mu pomažu da potisne hranu u želudac. Uz to, mišićni pojas (donji sfinkter jednjaka), koji se nalazi na mjestu spajanja jednjaka i želuca, ima dvije druge funkcije. Jedno je otvoriti se kako bi hrana mogla proći u želudac. Drugi je zatvoriti kako bi se spriječilo da želučani sokovi koji sadrže kiselinu ulaze u jednjak.

Stoga skleroderma može uzrokovati i simptome jednjaka i crijeva. Dakle, zahvaćanje mišića jednjaka koji tjeraju hranu kroz jednjak dovodi do poteškoća u gutanju. Najčešće, pojedinci ovu poteškoću doživljavaju kao osjećaj da čvrsta hrana zabode u prsa nakon gutanja. Uključivanje mišića donjeg jednjaka sfinktera sprečava zatvaranje donjeg kraja jednjaka i na taj način omogućava refluks želučane kiseline, izazivajući simptom žgaravice. Žgaravica, koja nije uzrokovana srčanim problemom, obično se doživljava kao osjećaj peckanja u središtu prsnog koša. Uključivanje mišića tankog crijeva u sklerodermiju može uzrokovati stanje zvano bakterijski rast, što može dovesti do malapsorpcije masti i proljeva. Više o ovom stanju pročitajte u članku Scleroderma.

Napokon, manjina osoba s PBC-om ima varijantu skleroderme koja se naziva CREST sindromom. Izraz CREST odnosi se na naslage C natrija u koži, R aynaudovu pojavu, mišićnu disfunkciju E sofaga, zatezanje kože prstiju nazvanih Sclerodactyly i proširene male krvne žile ispod kože zvane T elangiectasias.

Reumatoidni artritis

Nenormalna vrsta antitijela, koja se naziva reumatoidni faktor, nalazi se u krvi većine pojedinaca s reumatoidnim artritisom. Ovo antitijelo se također nalazi kod malog broja osoba s PBC-om. Iako neki ljudi s PBC-om koji imaju reumatoidni faktor također imaju simptome bolova i ukočenosti zglobova, većina ih nema.

Bolest od celijakije

Ova autoimuna bolest crijeva javlja se kod oko 6% ljudi s PBC-om. Bolest smanjuje crijevnu apsorpciju prehrambenih masti i drugih hranjivih sastojaka, što rezultira proljevom i nedostatkom prehrane i vitamina. Celijakija je uzrokovana netolerancijom na gluten, komponentu pšenice, ječma i raži u prehrani. Kao što je već spomenuto, slični simptomi mogu se pojaviti i u samom PBC-u kao rezultat malapsorpcije masti zbog smanjenog izlučivanja žuči u crijeva. U svakom slučaju, osobe s PBC-om koje imaju znakove ili simptome malapsorpcije masti trebaju biti testirane na celijakiju. Dijagnoza celijakije postavlja se pronalaženjem određenih protutijela u serumu (na primjer, onima koja se nazivaju antigliadin ili antiendomisijalna antitijela), karakterističnim značajkama crijevne biopsije i obično dramatičnim odgovorom na prehrambeno ograničenje glutena.

Infekcije mokraćnog sustava

Ponavljajuće bakterijske infekcije urina javljaju se kod nekih žena s PBC-om. Te infekcije mogu biti bez simptoma ili uzrokovati osjećaj česte, hitne potrebe za mokrenjem s osjećajem žarenja dok prolazi mokraća.

žučni kamenci

Osobe sa PBC-om mogu razviti dvije vrste žučnih kamenaca u žučnom mjehuru. Jedna vrsta (koja se naziva holesteroli iz žučnih kamenaca) sadrži uglavnom kolesterol, a daleko je najčešća vrsta žučnih kamenaca koja se nalazi u općoj populaciji. Druga vrsta (koja se naziva pigmentni žučni kamenci) sadrži uglavnom žučne pigmente (uključujući bilirubin) i kalcij. Ova vrsta žučnih kamenaca javlja se s povećanom učestalošću kod svih vrsta ciroze, uključujući PBC.

Kamenje žuči javlja se kod oko 30% odraslih osoba u općoj populaciji i barem je dvostruko češće kod žena nego kod muškaraca. Stoga nije iznenađujuće da su kamenac u žuči osobito česti kod osoba koje imaju drugačija stanja koja teže pogađaju žene više od muškaraca, poput PBC-a. Najčešći simptom žučnih kamenaca je bol u trbuhu. Ponekad mogu uzrokovati mučninu, vrućicu i / ili žuticu. Ali većina kamenaca u žuči ne uzrokuje nikakve simptome. Dijagnoza žučnih kamenaca obično se postavlja ultrazvučnim snimanjem žučnog mjehura.

Ostale pridružene bolesti

Rijetko se upalna bolest crijeva (ulcerozni kolitis ili Crohnova bolest), problem bubrega (bubrežna tubularna acidoza), loša funkcija gušterače (pankreasna insuficijencija), kao što je spomenuto ranije, ili stanje pluća (plućna intersticijska fibroza) mogu biti povezani s PBC-om.

Krvni testovi kod primarne bilijarne ciroze

Ključna abnormalnost ispitivanja krvi u PBC-u i sve bolesti jetre povezane s kolestazom je povišena razina enzima alkalne fosfataze u krvi. Nalaz istodobnog povišenja razine gama glutamil transpeptidaze (ggt) dokazuje da povišena alkalna fosfataza dolazi iz jetre, a ne iz kostiju (drugi izvor alkalne fosfataze). Ostali jetreni enzimi, kao što je aspartat aminotransferaza (AST) i alanin aminotransferaza (ALT), mogu biti normalni ili samo blago povišeni u vrijeme postavljanja dijagnoze. Kako se trajanje bolesti povećava, oba ova jetrena enzima (aminotransferaze) obično postaju povišena do blagog do umjerenog stupnja, dok alkalna fosfataza može postati vrlo visoka. Za više informacija o jetrenim pretragama krvi, pročitajte članak Test krvi u jetri.

Ostali krvni testovi također bi mogli biti od pomoći u dijagnozi PBC-a. Na primjer, serumski imunoglobulin M (IgM) često je povišen. Također, gotovo svi bolesnici s kolestazom razvijaju povišene razine kolesterola (kao što je prethodno napomenuto), a neki također razvijaju povišene trigliceride. Štoviše, ispitivanje razine ovih masti (lipida) može identificirati pojedince koji mogu formirati naslage kolesterola u koži ili živcima. (Pogledajte odjeljak o ksantomima gore.)

Ispitivanje antimitohondrijalnih antitijela

AMA se može otkriti u serumu kod 95 do 98% pojedinaca s PBC-om, kao što je napomenuto ranije. Najekonomičniji test za AMA primjenjuje razrijeđene uzorke pacijentovog seruma na dijelove tkiva iz želuca ili bubrega štakora u laboratoriju. (Zapamtite da su mitohondriji prisutni u svim stanicama, a ne samo u stanicama jetre i žučnih kanala.) Serumska antitijela koja se vežu (vežu) na mitohondrijske membrane unutar stanica tkiva mogu se tada promatrati mikroskopom. Izvještava se o najrazrijeđenijem uzorku seruma koji pokazuje tu reakciju vezivanja, koristeći izraz titra. Titar označava najrazrijeđeniji uzorak seruma koji reagira s mitohondrijama tkiva. Viši titar znači da postoji veća količina AMA u serumu.

AMA-titri u PBC-u gotovo su univerzalno veći ili jednaki od 1 do 40. To znači da uzorak seruma razrijeđen 40 puta većim od originalnog volumena i dalje sadrži dovoljno antimitohondrijskih antitijela da se otkriju u reakciji vezivanja. Pozitivan AMA s titrom od najmanje 1:40 u odrasle osobe s povišenom alkalnom fosfatazom vrlo je specifičan za dijagnozu PBC. Za antigen koji je AMA prepoznao u bolesnika s PBC-om sada se zna nazvati PDC-E2 i često se naziva i M2 antigen, kao što je ranije raspravljano. Dakle, novorazvijeni testovi na antitijela koja se vežu na PDC-E2 specifičniji su i sada su dostupni za potvrdu dijagnoze PBC.

Važno je napomenuti da otprilike 20% bolesnika s AMA također ima antinuklearna (ANA) i / ili antitijela protiv glatkog mišića (SMA) u krvi. ANA i SMA karakterističnije su u bolesti zvanoj kronični autoimuni hepatitis. Ispada da pacijenti koji uporno nisu otkrili AMA, ali imaju kliničke, laboratorijske i biopsije jetrenih dokaza o PBC-u, svi imaju ANA ili SMA. Ovim se pacijentima navodi da imaju AMA-negativni PBC, autoimunu kolangiopatiju ili autoimuni holangitis. Prirodna povijest, povezane bolesti, abnormalnosti u laboratorijskim ispitivanjima i patologija jetre ne razlikuju se između bolesnika koji su pozitivni na AMA i AMA negativnih. Stoga se čini, barem za sada, neprikladnim klasificirati ovu AMA-negativnu bolest različitom od PBC-a. U skladu s tim, ovu situaciju treba nazvati PBC-om koji je negativan na MA . Rijetko se čini da neki drugi bolesnici istodobno imaju obilježja i PBC-a i kroničnog autoimunog hepatitisa. Za takve osobe se kaže da imaju sindrom preklapanja.

Slikovni testovi za dijagnozu primarne bilijarne ciroze

Ultrazvučno snimanje jetre preporučuje se osobama čiji krvni testovi pokazuju kolestazu. Kolestatski krvni testovi imaju nerazmjerno povišene alkalne fosfataze i ggt, u usporedbi s ALT i AST. Svrha ultrazvučnog pregleda je vizualizirati žučne kanale kako bi se isključila mehanička blokada (začepljenje) većih žučnih kanala kao uzrok kolestaze. Na primjer, žučni kamenci ili tumori mogu uzrokovati mehaničko začepljenje žučnih kanala. Blokada može uzrokovati povišen pritisak u žučnim kanalima što dovodi do dilatacije (širenja) uzvodnih žučnih kanala.

Dilatacijski žučni kanali uzrokovani mehaničkom opstrukcijom obično se mogu vizualizirati na ultrasonogramu. Prošireni žučni kanali mogu se vidjeti i pomoću drugih tehnika snimanja, poput kompjutoriziranog tomografskog (CT) skeniranja, magnetske rezonancije (MRI) ili endoskopskog postupka nazvanog ERCP. S druge strane, u PBC-u su kanali koji se uništavaju toliko mali da se bilo kakva dilatacija uzvodnih kanala ne može vidjeti ni s jednom od tehnika snimanja. Za dijagnozu ljudi s PBC-om s kolestatskim testovima jetre obično je dovoljan pozitivan AMA i normalan ultrazvučni pregled. U ovoj situaciji obično nisu potrebna druga slikovna ispitivanja žučnih kanala.

Biopsija jetre

Prednosti obavljanja biopsije jetre (uzimanje uzorka tkiva) uključuju:

• Potvrda dijagnoze
• Određivanje stadija bolesti
• Identifikacija bilo koje druge istodobne bolesti jetre

Patolozi (liječnici koji analiziraju uzorke tkiva) podijelili su evoluciju PBC-a u četiri stupnja prepoznatljiva po mikroskopskom izgledu biopsije jetre.

1. Progresivna upala portalnih trakta i njihovih malih žučnih kanala
2. Upala uzrokuje uništavanje malih žučnih kanala, a širi se i na obližnje jetrene stanice (hepatocite)
3. Opsežni ožiljci (fibroza) strše iz upaljenih portalnih trakta u područje stanica jetre
4. Ciroza

Iz praktične perspektive, liječnici najčešće dijele bolest na prefibrotski (prije ožiljka) i fibrotski (ožiljak ili ciroza) stadij, još uvijek obično koristeći nalaze biopsije.

Često pacijenti pitaju je li biopsija jetre obavezna. Odgovor obično ovisi o razini pouzdanosti u postavljanju dijagnoze PBC-a primjenom jetrenih testova, autoantitijela i ultrazvuka. Uz prisustvo kolestatskih testova jetre, visoku razinu AMA i ultrazvuk koji ne pokazuju opstrukciju žučnih kanala kod žene srednjih godina, dijagnoza PBC-a može se postaviti pouzdano bez biopsije. Tada se liječenje često može započeti, na primjer, ursodeoksiholnom kiselinom (UDCA, prirodnom žučnom kiselinom koja se stvara u malim količinama u normalnim stanicama jetre).

Bez biopsije, faza (opseg) bolesti ostala bi nedefinirana. Biopsija pomaže pacijentu da zna gdje se nalazi u prirodnoj povijesti bolesti. Nadalje, poznavanje stadija PBC može pomoći liječnicima da odluče o propisivanju određenih lijekova (na primjer, kortikosteroidi) koji bi mogli biti učinkoviti u ranoj fazi i manje vrijedni u kasnijim fazama.

S druge strane, ljudi s PBC-om koji već imaju komplikacije ciroze (na primjer, ascites, varikoza ili jetrena encefalopatija) pretpostavlja se da imaju uznapredovalu bolest jetre. U ovih ljudi s PBC-om, samo snimke snimanja obično su dovoljne za isključenje proširenih kanala i biopsija nije potrebna za stadiranje bolesti. Inače, prisutnost ili odsutnost drugih simptoma (osim onih koji su očito posljedica komplikacija ciroze) nije točan vodič za stadij PBC-a na biopsiji jetre. Na primjer, kod jedne velike serije pacijenata, otprilike 40% onih bez simptoma imalo je cirozu na biopsiji jetre.

Dijagnoza primarne bilijarne ciroze

Kriteriji za konačnu dijagnozu PBC-a uspostavljeni su u svrhu provođenja kliničkih istraživanja, uključujući terapijska ispitivanja, na bolest. Kriteriji su bili dizajnirani kako bi se identificirali svi pacijenti s klasičnom PBC-om i isključili svi pacijenti s upitnom dijagnozom. Konačna dijagnoza PBC-a postavlja se kod pacijenta koji ima sve tri od sljedećeg:

• Kolestatski testovi jetre (alkalna fosfataza i ggt povišeni više od ALT i AST)
• AMA pozitivna u titru većem od ili jednakog 1:40
• Dijagnostička ili kompatibilna biopsija jetre

Progresija primarne bilijarne ciroze

Tijek prirodne progresije (prirodna povijest) u PBC-u može se podijeliti u četiri kliničke faze (pretklinička, asimptomatska, simptomatska i napredna). Nadalje, na temelju našeg znanja o kliničkim nalazima u bolesnika s PBC-om, razvijeni su matematički modeli koji mogu predvidjeti ishod (prognozu) za pojedine bolesnike.

Kliničke faze primarne bilijarne ciroze

Četiri uzastopne kliničke (simptomi i ispitivanja) faze PBC-a su:

• Pretklinički
• asimptomatska
• simptomatičan
• Napredna

Važno je shvatiti da vrijeme potrebno za evoluciju od jedne kliničke do druge faze znatno varira kod pojedinaca. Također, budite svjesni da se te kliničke faze razlikuju od patoloških faza određenih biopsijom jetre. Ono što je najvažnije, budući da se dijagnoza često postavlja u dobi između 30 i 60 godina, a progresija bolesti je obično tako spora, PBC ne rezultira skraćenim životnim vijekom kod svih bolesnika.

Uzastopne faze prirodnog napredovanja PBC-a bez terapije

Faza	Karakteristike	Trajanje
Pretklinički	Odsutnost simptoma Normalni testovi jetre AMA pozitivna	Loše definirano; procjenjuje se na 2 do 10 godina
asimptomatska	Odsutnost simptoma Nenormalni testovi jetre AMA pozitivna	Neodređen kod nekih bolesnika; 2 do 20 godina u drugima
simptomatičan	simptomi Nenormalni testovi jetre AMA pozitivna	3 do 11 godina
Napredna	simptomi Komplikacije ciroze zatajenje jetre Nenormalni testovi jetre AMA pozitivna	0 do 2 godine bez presađivanja jetre

Predklinička faza Za prvu fazu je karakteristična prisutnost AMA u titru većem od ili jednakog 1:40 kod odrasle osobe bez ikakvih abnormalnosti jetrenih testova krvi ili bilo kakvih simptoma bolesti jetre. Ovu se fazu naziva pretkliničkom jer obično nema razloga da ljudi u ovoj fazi bolesti vide liječnika ili testiraju. Nadalje, budući da se skrining testovi na AMA ne provode rutinski, identificiran je samo mali broj takvih ljudi. Dakle, ljudi s AMA bez simptoma ili nenormalnih testova krvi u jetri identificirani su samo kao rezultat istraživačkih studija autoantitijela kod naizgled zdravih ljudi.

Međutim, čak i sa samo izoliranim pozitivnim AMA, čini se da ovi ljudi imaju PBC. Ovaj zaključak temelji se na prisutnosti dijagnostičkih ili kompatibilnih značajki na biopsiji jetre te naknadnih nalaza ili kliničkih događaja tijekom dugotrajnog promatranja. Dakle, više od 80% ovih osoba koje imaju samo pozitivan AMA u konačnici razviju kolestatske testove krvi u jetri praćene tipičnim simptomima PBC-a.

Nakon otkrića izoliranog pozitivnog AMA testa, vrijeme prije razvoja kolestatskih testova jetre kretalo se u rasponu od 11 mjeseci do 19 godina. Medijan vremena (vrijeme u kojem je 50% ljudi razvilo kolestatske testove jetre) bilo je 5, 6 godina. Tijekom 11 do 24 godine promatranja počevši od pretkliničke faze 29 pacijenata, 5 je umrlo. Međutim, nitko od pet nije umro od posljedica bolesti jetre, a srednja dob u smrti bila je 78 godina.

Asimptomatska faza : Ovu fazu karakteriziraju pozitivni testovi krvi u krvi AMA i kolestatična jetra kod osobe bez simptoma jetrene bolesti. Slučajno otkriće povišene alkalne fosfataze ono je što najčešće dovodi do dijagnoze PBC-a u ovoj fazi. Povišena alkalna fosfataza obično se otkriva nakon rutinskog testiranja krvi ili iz drugog kliničkog razloga.

Rezultati tri velike studije pokazuju da će 40% tih asimptomatskih bolesnika razviti simptome bolesti jetre u sljedećih 6 godina. Iznad toga, još 33% pacijenata vjerojatno će razviti simptome između 6 i 12 godina. Dulje praćenje nije dostupno, ali ova asimptomatska faza može trajati neograničeno u manjini bolesnika s PBC-om.

Simptomatska faza Ova je faza definirana pozitivnim AMA-om, uporno nenormalnim pretragama jetre i postojanjem simptoma PBC-a. Trajanje ove faze kod pacijenata je također prilično promjenjivo, a traje od 3 do 11 godina.

Napredna faza U ovoj fazi simptomatski bolesnici razvijaju komplikacije ciroze i progresivnog zatajenja jetre. Trajanje ove faze kreće se od mjeseci do 2 godine. Ti pacijenti prijeti smrt, osim ako nisu podvrgnuti uspješnoj transplantaciji jetre.

Predviđanje primarne bilijarne ciroze matematičkim modelima

Istražitelji na Klinici Mayo vršili su statističke analize mnogih varijabli (različite vrste podataka) među velikom skupinom bolesnika s PBC-om koje su pratile dugi niz godina. Rezultati su se koristili za dobivanje matematičke jednadžbe za izračunavanje takozvane ocjene rizika Mayo (MRS). Ispada da se izračun temelji na rezultatima tri bolesnikova ispitivanja krvi (ukupni bilirubin, albumin i protrombinsko vrijeme), dobi pacijenta i prisutnosti dovoljno zadržavanja tekućine da nateče noge (edem) ili trbuha (ascites). Mayo rizična ocjena pruža točne informacije o ishodu (prognozi) pojedinih pacijenata tijekom vremena. Odobrena je i trenutno se koristi za određivanje kojih bolesnika s PBC-om treba staviti na listu čekanja za transplantaciju jetre.

Liječnici mogu vrlo lako izračunati Mayo rizik za svoje pacijente tako što će posjetiti internetsku stranicu klinike Mayo. Nema naknade. Rezultati osiguravaju procijenjeni opstanak pacijenta u sljedećih nekoliko godina. Pacijenti s procijenjenim životnim vijekom od 95% ili manjim od jedne godine ispunjavaju minimalne kriterije za uvrštavanje koje je utvrdila Ujedinjena mreža dijeljenja organa (UNOS) za kandidate za transplantaciju jetre.

Trudnoća i primarna bilijarna ciroza

Kao što je ranije spomenuto, neke žene osjećaju svrbež tijekom posljednjeg tromjesečja trudnoće kada su razine estrogena u hormonima visoke. Manji broj ovih žena može imati predispoziciju za razvoj PBC-a ili može imati rani PBC koji još nije dijagnosticiran.

U medicinskoj literaturi često se ne prijavljuje trudnoća kod žena s utvrđenom dijagnozom PBC. Dok su rana izvješća sugerirala da je ishod premaptptimalan i za fetus i za majku, kasnija izvješća pokazala su da žene s PBC-om mogu roditi zdrave bebe. Međutim, ove žene mogu razviti svrbež ili žuticu tijekom posljednjeg tromjesečja. Inače, klinički tijek PBC-a nema tendenciju pogoršanja ili poboljšanja tijekom većine trudnoća. Iako se neke bebe mogu roditi nekoliko tjedana prijevremeno, zabilježen je samo jedan pobačaj. Nadalje, čini se da rizik od fetalnih abnormalnosti ne raste u trudnoći žena s PBC-om.

Budući da uznapredovala ciroza ometa preradu (metabolizam) spolnih hormona, vjerojatnost da žena s uznapredovalim bolestima jetre zatrudni je mala. Ipak, važno je znati da pacijenti s PBC-om koji bi mogli zatrudnjeti ne smiju primati injekcije vitamina A jer on može uzrokovati urođene mane (vidi odjeljak o liječenju malapsorpcije masti). Mogućnost da terapija ursodeoksiholnom kiselinom uzrokuje oštećenje fetusa klasificirana je kao udaljena, ali moguća jer odgovarajuće studije nisu provedene na trudnicama. Sigurnost terapije ursodeoksiholnom kiselinom koju majke PBC uzimaju kod dojenčadi nepoznata je i smatra se kontroverznom.